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2023-07-19

肝素家族抗凝翹楚——依諾肝素鈉

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近年來,一提到抗凝藥物,業內津津樂道的毫無意外會是利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯等小分子化學藥物,但在實際臨床應用方面,肝素、低分子肝素卻仍然是多年來使用率較高的抗凝藥物,占較高比例的抗凝藥物市場份額,具有難以替代的地位。而低分子肝素臨床療效優于肝素,更為不爭事實,且在已上市的眾多低分子肝素藥物當中,依諾肝素鈉憑借其上市多年的療效優勢和一直保持重磅級別以上的銷售額,絕對堪稱肝素類藥物中的翹楚。

依諾肝素鈉,最初由法國Rhone-Poulenc Rorer(后與德國Hoechst合并組建賽諾菲)開發,是由豬腸粘膜提取的肝素鈉,經酯化后得到的肝素芐基酯鈉衍生物,再通過堿裂解生成的低分子量肝素鈉。結構上,由許多復雜的未定性的低聚糖組成。按照目前了解,大部分的低聚糖在糖鏈的非還原末端具有4-烯醇吡喃糖酸,在糖鏈的還原末端具有1,6-脫水結構占全部糖的15~25%。

依諾肝素鈉的重均分子量在3800~5000之間,分子量<2000的低聚糖質量百分比在12~20%之間,分子量2000~8000的低聚糖質量百分比在68~82%,按干品計每毫克抗Xa因子的效價在90~125IU,抗Xa與抗IIa的比值在3.3~5.3之間。

依諾肝素鈉,是由母代肝素通過苯甲酯β-消除、化學裂解后的低分子肝素,其活性位點為獨特的1,6-脫水環狀二環結構,使其具有區別于其他低分子肝素的藥理學特性。依諾肝素通過與抗凝血酶III(AT-III)結合,催化滅活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa,其中,主要通過抑制Xa發揮抗凝作用。

低分子肝素,對Xa、IIa的作用主要是與分子鏈長度相關,通常肝素的分子鏈達到18個糖單位以上,同時具有滅活IIa和Xa的作用,而大多數低分子肝素的分子鏈多數少于18個糖單位,滅活Xa的作用更強,而對凝血因子IIa的作用較小。因此,依諾肝素鈉平均分子量4500Da抗Xa/IIa比值為41,顯著高于普通肝素平均分子量15000Da。

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