肝素耐藥原因的確定基于實驗室和臨床數據。多種機制導致耐藥，并與普通肝素的特異性和患者特異性因素相結合有關。
非特異性結合
帶負電荷的強肝素分子與許多蛋白質結合，包括血小板因子 4、富含組氨酸的糖蛋白、脂蛋白、血管性血友病因子、因子 VIII 和纖維蛋白原，以及單核細胞、內皮細胞、生長因子和非內皮表面，包括靜脈通路和體外循環通路（表2）。較長的普通肝素聚合物有助于與這些物質結合，并使患者產生反應和劑量需求的廣泛變化，而較短的低分子量肝素鏈則沒有這種變化。
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