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2022-06-08

注射用達托霉素 藥理毒理

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微生物學:克必信為一類新型的環脂肽類抗生素。克必信是一種天然產物,在臨床上用于治療因需氧革蘭陽性菌引起的感染。克必信的體外抗菌譜包括大多數與臨床有關的革蘭陽性病原菌。克必信對耐抗生素的革蘭陽性菌,包括對甲氧西林、萬古霉素和利奈唑胺耐藥菌仍有效。
克必信在體外對革蘭陽性菌顯示出快速、濃度依賴性的殺菌活性。采用肉湯稀釋法得出的時間-殺菌曲線和MBC/MIC比(最小殺菌濃度/最小抑菌濃度)已經證明了克必信的上述活性。在模擬的心內膜贅生物中,克必信對靜止期金黃色葡萄球菌仍保持其體外殺菌活性。尚不知該結果的臨床意義。
作用機制:克必信的作用機制不同于任何其他的抗生素。克必信與細菌細胞膜結合,并引起細胞膜電位的快速去極化。細胞膜電位的這種降低抑制了蛋白質、DNA和RNA的合成,最終導致細菌細胞死亡。
耐藥機制:此時,尚不清楚對克必信耐藥的機制。目前,尚無已知的可轉移成分能夠轉移對克必信的耐藥性。
交叉耐藥:尚未觀察到克必信與任何其它類抗生素間的交叉耐藥。
與其它抗生素的相互作用:已經對克必信與其它抗生素間的相互作用進行了體外研究。殺菌曲線研究尚未觀察到有拮抗作用。體外研究顯示,克必信與氨基糖苷類、β-內酰胺類抗生素和利福平對某些葡萄球菌菌株(包括某些甲氧西林耐藥菌株)和腸球菌(包括某些萬古霉素耐藥菌株)的抗菌活性具有協同作用。
【毒理研究】
遺傳毒性:本品Ames試驗、哺乳動物細胞基因突變試驗、中國倉鼠卵細胞染色體畸變試驗、體內微核試驗、體外DNA修復試驗和中國倉鼠體內染色體交換試驗中均未發現致突變或致畸變傾向。
生殖毒性:靜脈給予克必信高達150mg/kg/天時,不影響雌性或雄性大鼠的受精和生育能力,此時基于AUC值估計,約為人體暴露量的9倍。在大鼠和家兔體內進行了生殖和畸形學研究,給藥劑量達75mg/kg(按照體表面積計算,此劑量分別為人用劑量6mg/kg的2倍和4倍),未見因克必信對妊娠或胚胎發育影響的證據。然而,在孕婦中尚沒有充分和嚴格的對照研究。由于動物的生殖研究不一定能夠預測人體反應,因此,只有在非常必要的情況下才可在妊娠期間使用本品。
致癌性:未進行動物的長期致癌性研究以評估克必信的致癌傾向。

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